Maria do Bairro acompanha a vida de Maria, uma jovem de 15 anos, batalhadora e humilde. Criada em um bairro carente, ela vive com a madrinha Cacilda e recolhe lixo para ajudar em casa. Após a morte da madrinha, Maria se vê sozinha e procura apoio na igreja. O padre Honório se comove e decide ajudá-la.
Ele convence o milionário Fernando De la Vega a acolher Maria em sua casa. Lá, ela logo enfrenta o desprezo de Vitória, esposa de Fernando. O filho mais velho do casal, Luís Fernando, tenta dominá-la, mas Maria resiste. Frustrado, ele muda de tática e passa a cortejá-la, sem imaginar como isso mudará suas vidas.
Além da tensão com Luís Fernando, Maria sofre com o ódio de Soraya, sobrinha dos De la Vega. Ambiciosa e dissimulada, Soraya quer se casar com Luís Fernando e fará qualquer coisa para afastar Maria. Mesmo assim, com humildade e coragem, Maria começa a aprender boas maneiras e ganha o respeito da família.
Com o tempo, Maria conquista o coração de Luís Fernando e os dois se casam. Soraya, porém, não desiste. Ao retornarem da lua-de-mel, um mal-entendido os separa. Mesmo grávida, Maria é rejeitada pelo marido. Ferida, ela tenta seguir em frente sem apoio.
Oito meses depois, Luís Fernando pede o divórcio. Desesperada, Maria foge pelas ruas e entra em trabalho de parto. Uma desconhecida a leva ao hospital. Confusa e desamparada, Maria foge com o bebê recém-nascido e o entrega a uma vendedora de doces, sem saber que jamais o veria novamente.
Internada em um sanatório, Maria é dada como mãe de uma criança morta. Anos depois, Luís Fernando se arrepende, adota Tita e pede perdão. Mesmo assim, Maria jamais desiste de reencontrar o filho. Quinze anos depois, em Maria do Bairro, ela conhece Nandinho, um garoto encantador que pode ser, finalmente, o filho que perdeu.
